Két évtized telt el, mióta Diablo, Mephisto és Baal feldúlta Sanctuary világát, rabigába hajtva az embereket. Még azok is, kik közvetlenül ellenük harcoltak, nehezen felejtik el mindezt, a sebek még égetik lelküket.

A játék elején mi sem tudunk többet, mint Booker DeWitt, a BioShock Infinite főhőse, csak ülünk a csónakban, és szó szerint sodródunk az eseményekkel. Az alaphelyzet egyszerűnek tűnik: csak fel kell menni Columbia légi városába, megkeresni egy bizonyos Elizabeth-et, leszállítani New York-ba, és már el is van felejtve Booker titokzatos eredetű adóssága.